代谢类疾病药物是当前医药研发的核心领域之一，其作用机制聚焦于调控能量代谢、胰岛素敏感性及器官特异性病理进程，并依赖对靶点通路（如GPCR、核受体、酶活性位点）的分子识别与功能解析。以糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎（MASH）为代表的疾病，因与代谢综合征（如高血糖、血脂异常、慢性炎症）高度关联，已成为代谢类创新药物研发的核心靶向领域。

瑞孚迪凭借其先进的HTRF/Alpha均相检测平台，结合高质量荧光探针，为代谢类药物研发提供整体解决方案。HTRF/Alpha通过均相免洗技术，显著提升检测通量（可兼容384/1536孔板）及数据精准性（Z’因子>0.7），适用于代谢类药物的高通量筛选；荧光探针则支持活细胞实时追踪，为代谢药物临床前体内药效提供无创、实时的高效评价工具，加速从靶点发现到临床前研究的转化进程。

体外高通量筛选解决方案

• 糖尿病药物和减肥药物

糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病，I型糖尿病主要是由于自身免疫导致胰岛β细胞受损，胰岛素分泌不足，目前治疗方式以补充外源性胰岛素及恢复胰岛β细胞功能为主；II型糖尿病是由于机体对胰岛素的敏感性降低导致血糖升高，侧重多通路代谢调控，核心靶点包括GLP-1R、GIPR、SGLT-2、及THR-β，兼顾降糖、减重与器官保护。而减肥药研发的热门靶点也主要是GLP-1R和GIPR。

1. 胰岛素及其类似物

胰岛素及其类似物作为糖尿病治疗的核心药物，通过模拟生理性降糖机制精准调控血糖稳态，它们主要通过结合胰岛素受体激活下游的PI3K-AKT通路和MAPK通路。PI3K-AKT通路涉及到IRS1/2的磷酸化，并募集和激活PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）过PI3K途径发出信号，随后AKT的磷酸化导致GLUT4易位到细胞膜，葡萄糖摄取增加，GSK-3磷酸化导致糖原合成，S6RP和EIF4e磷酸化导致蛋白质合成，PI3K-AKT通路主要负责代谢调控，比如葡萄糖摄取、糖原合成。除了通过PI3K发出信号外，胰岛素及其类似物还可以激活MAPK通路，该通路则涉及到 小G蛋白（Ras/Rho）的激活并启动MAP3K（如Raf、ASK1），从而使MAP2K（MEK、MKK）磷酸化，激活MAPK（ERK、JNK、p38），MAPK通路与细胞生长和分化及炎症反应相关 (信号通路如图1所示)。

图1. 肌肉细胞的胰岛素受体信号通路（图片来源于瑞孚迪）

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2. GLP-1和GIP

GLP-1药物和GIP药物分别与细胞表面的GLP-1R和GIPR结合，GLP-1R和GIPR同属于胰高血糖素受体家族（B类G蛋白偶联受体，GPCR），在代谢调控中发挥重要作用。GLP-1R是糖尿病/肥胖治疗的成熟靶点，可促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，保护β细胞，而GIPR 单独激活效果有限，可与GLP-1R协同放大降糖效果，如GLP-1R/GIPR双受体激动剂Tirzepatide在2型糖尿病（T2DM）患者中降低HbA1c效果优于单一GLP-1R激动剂。

GLP-1R/GIPR信号传导

当血糖浓度升高时，GIPR和GLP-1R共同促进Gαs蛋白的募集和激活，导致camp产生、蛋白激酶A（PKA）及交换蛋白（Epac）的激活、钙离子浓度升高和细胞外信号调控激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化，这有助于启动胰岛素颗粒释放并增强胰岛素颗粒胞吐作用以及胰岛素原基因转录，从而增强胰岛素分泌。同时，GLP-1R也可通过β-arrestin信号通路发挥作用 (信号通路如图2所示)。

图2. 胰腺β细胞GLP-1R/GIPR信号信号通路（图片来源于瑞孚迪）

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3. SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂兼具降糖、减重及器官保护多效性，通过选择性抑制肾脏近端小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2），减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄，从而降低血糖水平（非胰岛素依赖机制），涉及到的信号通路有AMPK/mTOR和Nrf2通路，同时也会改善相应的炎症反应。

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• 非酒精性脂肪性肝炎药物

非酒精性脂肪性肝炎（MASH） 是非酒精性脂肪性肝病（MAFLD）的一种特定类型，其特点是肝脏中因非酒精性因素导致的脂肪堆积（脂肪变性）。尽管疾病的确切机制尚不明确，但脂肪变性与胰岛素抵抗相关，并可激活肝星状细胞（HSC），引发纤维化、炎症，最终发展为肝硬化。

1. 纤维化相关检测

MASH的肝纤维化是疾病进展为肝硬化和肝癌的关键阶段。MASH的慢性损伤通过TGFβ1-SMAD3、YAP/TEAD和WNT/β-catenin引起信号传导增加，这些是驱动肌成纤维细胞活化和维持的复杂途径，其结果是HSC持续激活，这是一个正反馈回路，导致ECM过度积聚、纤维瘢痕组织形成和肝纤维化。纤维化的检测指标主要围绕肝星状细胞（HSC）活化、细胞外基质（ECM）沉积与降解失衡、炎症信号驱动等机制 (信号通路如图3所示)。

图3. 肌成纤维细胞活化和维持信号通路（图片来源于瑞孚迪）

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2. 炎症与细胞因子检测

TLR是模式识别受体（PRRs），用于检测来自各种病原体的PAMP相关分子模式（PAMP），TLR信号介导的Kupffer细胞 (KC) 激活在MASH的发展中至关重要。在NASH患者中，肝脏持续暴露于过量的肠道衍生细菌产物中，这些产物不断激活TLR，这种现象导致KC从M2表型 (健康的肝脏) 转变为M1表型，其特征是促炎细胞因子和趋化因子以及纤维化介质的分泌增加。MASH的发病机制与几种TLR（2、4、5和9）有关，但TLR4信号已被确定为疾病进展的主要因素。TLR4是革兰氏阴性菌产生的脂多糖（LPS）的细胞表面受体。LPS结合会触发衔接分子TIRAP和TRAM的募集，分别启动MyD88依赖性和TRIF依赖性途径。第一个信号级联导致TAK1的磷酸化，进而激活NF-κB以及MAP激酶JNK和p38。这导致编码促炎介质的基因转录，如细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18以及趋化因子CCL2和CCL5。第二条途径（TRIF依赖性）触发TBK1的激活，TBK1磷酸化转录因子IRF3，最终导致IFN-β和纤维化细胞因子TGF-β1的产生 (信号通路如图4所示)。

图4. 胰腺β细胞GLP-1R/GIPR信号信号通路（图片来源于瑞孚迪）

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3. 代谢与脂质毒性检测

代谢与脂质毒性检测聚焦于评估脂质异常积累引发的细胞功能损伤及代谢失衡，在MASH模型中，此类检测为靶向改善胰岛素抵抗、减轻器官脂质过载提供关键药效学证据。

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4. 氧化应激与细胞损伤

氧化应激与细胞损伤相关指标检测在MASH疾病模型中，为评估药物抗氧化、改善脂质稳态及保护细胞功能的疗效提供关键机制证据。

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体内PDPK解决方案

在代谢类药物动物实验中，体内PDPK（药代动力学-药效动力学联合研究）实验的核心作用是通过同步分析药物在体内的动态过程（吸收、分布、代谢、排泄）及其与药效（如血糖调控、激素分泌）的关联性，揭示药物浓度-效应-时间的多维关系。药代动力学（PK）部分通常检测血药浓度、半衰期、生物利用度及代谢产物等，以明确药物暴露特征；药效动力学（PD）部分则通过检测胰岛素、GLP-1、GCG等激素水平，结合血糖/胰岛素耐量、血脂谱、肝脏脂肪变性、炎症因子水平及细胞凋亡等综合手段，系统评价药物的疗效与机制。在代谢类药物的动物试验中，小动物活体成像系统能够通过无创、实时的方式动态追踪，相较于传统方法，活体成像可纵向监测同一动物的指标变化，减少个体差异对结果的影响，同时提供直观的时空动态信息，更精准地评估药物对脂代谢通路的调控效果。

瑞孚迪IVIS Lumina成像系统结合瑞孚迪的荧光探针，成功实现了应用活体成像技术评估MASH进展中的凋亡和炎症成分。(图片引用于https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.09.005)

1. 血药浓度及激素含量检测

通过监测血药浓度变化，可揭示药物的生物利用度、半衰期及代谢途径；而检测胰岛素、GLP-1、GCG等关键激素含量，则用于评价药物对血糖调控网络的干预效果，例如是否促进胰岛素分泌、增强GLP-1活性以改善胰岛素敏感性，或抑制胰高血糖素释放以降低肝糖输出。

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2. 脂质分布观测

脂代谢异常（如肝脏脂肪变性、血管脂质沉积或内脏脂肪蓄积）是肥胖、糖尿病和MASH等疾病的核心病理特征。通过动态追踪脂质分布，能够直接评估药物对脂质合成、分解及转运的调控效果，揭示其是否有效缓解病理性的脂质异位沉积，同时避免药物因干扰脂代谢平衡导致意外毒性（如肌肉或心脏脂质堆积），为药效机制和安全性提供直观的时空动态证据。

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3. 炎症评估

慢性低度炎症是肥胖、糖尿病、MASH等代谢性疾病的共同病理基础，炎症因子（如TNF-α、IL-6）可直接加剧胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及器官损伤。通过评估药物对炎症标志物（如细胞因子水平、巨噬细胞极化）的调控作用，不仅能揭示其抗炎机制与代谢改善的关联性，还可预警潜在免疫毒性，为临床转化提供疗效与安全性的双重证据链。

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4. 凋亡评估

代谢紊乱（如糖尿病、非酒精性脂肪肝）常伴随关键器官（如肝脏、胰岛β细胞、脂肪组织）的异常程序性细胞死亡，而药物可能通过调控凋亡通路缓解或加剧这一过程。评估凋亡水平可明确药物是否通过抑制病理凋亡保护器官功能（如减少肝细胞死亡以改善脂肪变性）或是否因过度激活促凋亡信号引发毒性风险，为药物的疗效与安全性提供关键机制证据。

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